1樓：匿名使用者
基本要求
掌握細胞訊號轉導的概念
熟悉細胞訊號轉導不同環節的異常與疾病的關係
瞭解細胞訊號轉導異常性疾病防治的病理生理基礎
知識點綱要
（一） 細胞訊號轉導的概念
指細胞通過胞膜或胞內受體感受資訊分子的刺激，經細胞內訊號轉導系統轉換，從而影響細胞生物學功能的過程。水溶性資訊分子及前列腺素類（脂溶性）必須首先與胞膜受體結合，啟動細胞內訊號轉導的級聯反應，將細胞外的訊號跨膜轉導至胞內；脂溶性資訊分子可進入胞內，與胞漿或核內受體結合，通過改變靶基因的轉錄活性，誘發細胞特定的應答反應。
（二） 細胞訊號轉導的主要途徑
1．g蛋白介導的訊號轉導途徑 g蛋白可與鳥嘌呤核苷酸可逆性結合。由、和γ亞基組成的異三聚體在膜受體與效應器之間起中介作用。小g蛋白只具有g蛋白亞基的功能，參與細胞內訊號轉導。
資訊分子與受體結合後，啟用不同g蛋白，有以下幾種途經：（1）腺苷酸環化酶途徑 通過啟用g蛋白不同亞型，增加或抑制腺苷酸環化酶（ac）活性，調節細胞內camp濃度。camp可啟用蛋白激酶a（pka），引起多種靶蛋白磷酸化，調節細胞功能。
（2） 磷脂酶途徑 啟用細胞膜上磷脂酶c(plc)，催化質膜磷脂醯肌醇二磷酸（pip2）水解，生成三磷酸肌醇（ip3）和甘油二酯（dg）。ip3促進肌漿網或內質網儲存的ca2+釋放。ca2+可作為第二信使啟動多種細胞反應。
ca2+與鈣調蛋白結合，啟用ca2+/鈣調蛋白依賴性蛋白激酶或磷酸酯酶，產生多種生物學效應。dg與ca2+能協調活化蛋白激酶c（pkc）。
2．受體酪氨酸蛋白激酶(rtpk)訊號轉導途徑 受體酪氨酸蛋白激酶超家族的共同特徵是受體本身具有酪氨酸蛋白激酶（tpk）的活性，配體主要為生長因子。rtpk途徑與細胞增殖肥大和腫瘤的發生關係密切。配體與受體胞外區結合後，受體發生二聚化後自身具備(tpk)活性並催化胞內區酪氨酸殘基自身磷酸化。
rtpk的下游訊號轉導通過多種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶的級聯啟用：（1）啟用絲裂原活化蛋白激酶（mapk），（2）啟用蛋白激酶c（pkc），（3） 啟用磷脂醯肌醇3激酶（pi3k），從而引發相應的生物學效應。
3．非受體酪氨酸蛋白激酶途徑 此途徑的共同特徵是受體本身不具有tpk活性，配體主要是激素和細胞因子。其調節機制差別很大。如配體與受體結合使受體二聚化後，可通過g蛋白介導啟用plc-β或與胞漿內磷酸化的tpk結合啟用plc-γ，進而引發細胞訊號轉導級聯反應。
4．受體鳥苷酸環化酶訊號轉導途徑 一氧化氮（no）和一氧化碳（co）可啟用鳥苷酸環化酶（gc），增加cgmp生成，cgmp啟用蛋白激酶g（pkg），磷酸化靶蛋白髮揮生物學作用。
5．核受體訊號轉導途徑 細胞內受體分佈於胞漿或核內，本質上都是配體調控的轉錄因子，均在核內啟動訊號轉導並影響基因轉錄，統稱核受體。核受體按其結構和功能分為類固醇激素受體家族和甲狀腺素受體家族。類固醇激素受體（雌激素受體除外）位於胞漿，與熱休克蛋白（hsp）結合存在，處於非活化狀態。
配體與受體的結合使hsp與受體解離，暴露dna結合區。啟用的受體二聚化並移入核內，與dna上的激素反應元件（hre）相結合或其他轉錄因子相互作用，增強或抑制基因的轉錄。甲狀腺素類受體位於核內，不與hsp結合，配體與受體結合後，啟用受體並以hre調節基因轉錄。
（三） 細胞訊號轉導異常與疾病
1．資訊分子異常 指細胞資訊分子過量或不足。如胰島素生成減少，體內產生抗胰島素抗體或胰島素拮抗因子等，均可導致胰島素的相對或絕對不足，引起高血糖。
2．受體訊號轉導異常 指受體的數量、結構或調節功能改變，使其不能正確介導資訊分子訊號的病理過程。原發性受體訊號轉導異常，如家族性腎性尿崩症是adh受體基因突變導致adh受體合成減少或結構異常，使adh對腎小管和集合管上皮細胞的刺激作用減弱或上皮細胞膜對adh的反應性降低，對水的重吸收降低，引起尿崩症。
繼發性受體異常指配體的含量、ph、磷脂環境及細胞合成與分解蛋白質等變化引起受體數量及親和力的繼發性改變。如心力衰竭時，β受體對兒茶酚胺的刺激發生了減敏反應，β受體下調，是促進心力衰竭發展的因素之一。
3．g蛋白訊號轉導異常 如假性甲狀旁腺機能減退症（php）是由於靶器官對甲狀旁腺激素（pth）的反應性降低而引起的遺傳性疾病。pth受體與gs耦聯。php1a型的發病機制是由於編碼gsα等位基因的單個基因突變，患者gsα mrna可比正常人降低50%，導致pth受體與腺苷酸環化酶（ac）之間訊號轉導脫耦聯。
4．細胞內訊號的轉導異常 細胞內訊號轉導涉及大量訊號分子和訊號蛋白，任一環節異常均可通過級聯反應引起疾病。如ca2+是細胞內重要的信使分子之一。在組織缺血-再灌注損傷過程中，胞漿ca2+濃度升高，通過下游的訊號轉導途徑引起組織損傷。
5．多個環節細胞訊號轉導異常 在疾病的發生和發展過程中，可涉及多個資訊分子影響多個訊號轉導途徑，導致複雜的網路調節失衡。以非胰島素依賴性糖尿病（niddm）為例加以說明。胰島素受體屬於tpk家族，受體後可啟用磷脂醯肌醇3激酶（pi3k），啟動與代謝和生長有關的下游訊號轉導過程。
niddm發病涉及胰島素受體和受體後多個環節訊號轉導異常：（1）受體基因突變使受體合成減少或結構異常，受體與配體的親和力降低或受體活性降低。（2）受體後訊號轉導異常：
pi3k基因突變可產生胰島素抵抗，使胰島素對pi3k的啟用作用減弱。
6．同一刺激引起不同的病理反應 同一刺激作用於不同的受體，從而引起不同的反應。例如感染性休克發病過程中，在同一刺激源（內毒素）作用下使交感神經興奮，若作用於α受體，則引起動脈收縮表現為冷休克; 若交感神經興奮啟用β受體，使動、靜脈短路開放，則表現為暖休克。
7．不同刺激引起相同的病理反應 不同的訊號途徑之間存在廣泛交叉，不同刺激常可引起相同的病理反應或疾病。例如心肌肥大的發病過程中，心肌負荷過重引起的機械刺激，神經體液調節產生的去甲腎上腺素、血管緊張素等，可通過不同的訊號轉導蛋白的傳遞，最終引起相同的病理反應—心肌肥大。
（四）細胞訊號轉導異常性疾病防治的病理生理學基礎
1．調整細胞外資訊分子的水平 如帕金森病患者的腦中多巴胺濃度降低，通過補充其前體l-多巴,可起到一定的療效。
2．調節受體的結構和功能 針對受體的過度啟用或不足，可分別採用受體抑制劑或受體激動劑達到**目的。
3．調節細胞內信使分子或訊號轉導蛋白 目前臨床應用較多的有調節胞內鈣濃度的鈣通道阻滯劑，維持細胞camp濃度的β受體阻滯劑和camp磷酸二酯酶抑制劑。
4．調節核轉錄因子的水平 如nf-κb的啟用是炎症反應的關鍵環節，早期應用抑制nf-κb活化的藥物，對控制一些全身炎症反應過程中炎症介質的失控性釋放，改善病情和預後可能是有益的。
複習思考題
概念和名詞
細胞訊號轉導 核受體
跨膜訊號轉導 受體減敏
受體上調 受體下調
填空題1．資訊分子按化學性質可分為 ① 和 ② 兩大類。
2．水溶性的資訊分子與 ① 結合,經訊號轉導的級聯反應將細胞外訊號跨膜轉導至胞內,脂溶性的資訊分子與 ② 結合,改變靶基因的轉錄活性。
3．g蛋白由 ① ， ② 和 ③ 三亞基組成。g蛋白啟用後可調節腺苷酸環化酶活性改變細胞內第二信使 ④ 的濃度。g蛋白啟用磷脂酶c(plc)，催化膜磷脂水解，使第二信使 ⑤ ， ⑥ 和 ⑦ 增多。
4．受體酪氨酸蛋白激酶超家族的共同特徵是 。
5．家族性腎性尿崩症是 引起的原發性受體訊號轉導異常的典型病例。
6．肢端肥大症和巨人症是 突變所致訊號轉導異常性疾病。
7．核因子 的啟用是炎症反應的關鍵環節，早期應用抑制其活化的藥物可控制一些全身炎症反應過程中炎症介質的失控性釋放。
8．心肌肥大的發病過程中，心肌負荷過重引起的機械刺激和神經體液調節引起的化學刺激，通過不同訊號轉導蛋白的傳遞，引起 活化，再通過其下游的訊號轉導途徑，引起相同的病理反應—心肌肥大。
選擇題[a型題]
1．下列哪項不屬於跨膜訊號轉導
a．兒茶酚胺的訊號轉導 b.no的訊號轉導
c．胰島素的訊號轉導 d.表皮生長因子的訊號轉導
e．腫瘤壞死因子的訊號轉導
2．腎上腺素受體與下列哪種蛋白耦聯
a.gi b.gs c.go d.gq e.小g蛋白
3．下列哪些物質未參與g蛋白介導的細胞訊號轉導
a.ip3 b.ca2+ c.dg d.cgmp e.camp
4．介導甲狀腺素的受體型別是
a.g蛋白耦聯受體 b.離子通道受體
c.酪氨酸蛋白激酶受體 d.核受體
e.非酪氨酸蛋白激酶受體
5．與細胞增殖肥大和腫瘤發生關係密切的途徑是
a.鳥苷酸環化酶途徑 b.核受體途徑
c.腺苷酸環化酶途徑 d.受體tpk途徑
e.非受體tpk途徑
*6．下列經非受體酪氨酸蛋白激酶訊號轉導的是
a.雌激素 b.no c.白介素-1 d. 表皮生長因子 e.異丙腎上腺素
7．以下哪項不是g蛋白異常性疾病
a.霍亂 b.假性甲狀旁腺減退症
c.巨人症 d.肢端肥大症
e.重症肌無力
8．受體異常參與了以下哪些疾病的發病
a.巨人症 b. 糖尿病
c.假性甲狀旁腺減退症 d.肢端肥大症
e. 霍亂
[b型題]
a.資訊分子過量 b.資訊分子不足
c.原發性受體訊號轉導異常 d.繼發性受體訊號轉導異常
e. g蛋白訊號轉導異常
9．家族性尿崩症受體異常屬於：
10．帕金森病患者用l-多巴**的病生基礎是：
11．假性甲狀旁腺功能減退症1a型發病機制涉及：
*12．穀氨酸引起的興奮性神經毒作用屬於：
13．心力衰竭發病中受體下調是屬於：
a.蛋白激酶g b.蛋白激酶a
c.ca2+/鈣調蛋白依賴性激酶 c.蛋白激酶c
d.酪氨酸蛋白激酶
14.ca2+啟用的是
15.camp啟用的是
16.dg啟用的是
17.生長因子啟用的是
18.no啟用的是
[x型題]
19.疾病中細胞訊號轉導異常可發生於以下哪些環節
a.受體訊號轉導異常 b.資訊分子異常
c.細胞內訊號轉導異常 d.g蛋白訊號轉導異常
20.非胰島素依賴性糖尿病的發病機制涉及以下哪些環節
a.胰島素受體合成減少 b.胰島素明顯不足
c.胰島素與受體的親和力降低 d.胰島素受體後資訊轉導異常
21.g蛋白介導的訊號轉導途徑有
a.鳥苷酸環化酶途徑 b.腺苷酸環化酶途徑
c.磷脂酶途徑 d.酪氨酸蛋白激酶途徑
22.位於核內的受體有
a.醛固酮受體 b.甲狀腺素受體
c.維生素d受體 d.雌激素受體
*23.以下關於核受體的說法正確的是
a.核受體均位於核內 b.核受體以二聚體的形式或與其他蛋白質結合存在
c.本質上是配體調控的轉錄因子 d.活化的受體可與dna上的hre結合
24．針對受體消耗轉導異常的**措施有
a.調整細胞外資訊分子的水平 b.應用受體抑制劑
c.應用受體啟用劑 d.基因**
*25.糖皮質激素作為免疫抑制劑廣泛應用，其作用機制可能為
a.抑制nf-κb的活化 b.增強i-κb基因的轉錄
c.阻止nf-κb與dna上特定系列結合 d.抑制i-κb的磷酸化
問答題細胞訊號轉導的主要途徑有哪些？
舉例說明不同刺激引起相同的病理反應。
舉例說明多個環節細胞訊號轉導障礙與疾病。
舉例說明同一刺激引起不同的病理反應。
答案與註釋
概念和名詞
細胞訊號轉導指細胞通過胞膜或胞內受體感受資訊分子的刺激，經細胞內訊號轉導系統轉換，從而影響細胞生物學功能的過程。
細胞內受體分佈於胞漿或核內，本質上都是配體調控的轉錄因子，均在核內啟動訊號轉導並影響基因轉錄，統稱核受體。
配體通過膜表面的特殊受體結合啟用細胞內資訊分子，籍細胞內訊號轉導的級聯反應將細胞外的資訊跨膜轉導至胞漿或核內，調節靶細胞的功能，這一過程稱為跨膜訊號轉導。
受體減敏是指由於受體結構或調節功能的變化，使耙細胞對配體的反應性減弱或消失。
受體上調指由於受體數量增多使靶細胞對配體的刺激反應過度。
受體下調指由於數量減少使靶細胞對配體刺激的反應減弱或消失。
填空題1．①脂溶性 ②水溶性
2．①膜表面特殊受體 二核受體
3．①α ②β ③γ ④camp ⑤dg ⑥ip3 ⑦ ca2+
4． 受體本身具tpk的活性
5．adh受體基因突變
6．g蛋白基因
7．nf-κb
8．絲裂原啟用的蛋白激酶（mapk）
選擇題1.b 2.b 3.d 4.d 5.d
6.c 白介素屬於細胞因子，其訊號經非受體tpk途徑轉導
7.e 8.b 9.c 10.b 11.e
12.a 細胞外穀氨酸含量增高，過度啟用nmda受體，胞外鈣內流使細胞內鈣濃持續增高導致神經細胞興奮性毒性
13.d 14.c 15.b 16.c 17.d 18.a 19.abcd 20.acd 21.bc 22.bcd
23.bcd 胞漿或核內受體統稱為核受體
24.bcd 25.ab
問答題細胞訊號轉導的主要途徑有：（1）g蛋白介導的細胞訊號轉導途徑 （2）受體tpk介導的細胞訊號轉導途徑 （3）非受體tpk介導的訊號轉導途徑（4）鳥苷酸環化酶介導的訊號轉導途徑（5）核受體及其訊號轉導途徑
2．如心肌肥大的發病過程中，心肌負荷過重引起的機械刺激，神經體液調節產生的去甲腎上腺素、血管緊張素等化學刺激，可通過不同的訊號轉導蛋白的傳遞，引起mapk活化，再通過mapk下游的轉導途徑，導致相同的病理反應—心肌肥大。
3．以非胰島素依賴性糖尿病（niddm）為例加以說明。胰島素受體屬於tpk家族。 niddm發病涉及胰島素受體和受體後多個環節訊號轉導異常：
（1）受體基因突變使受體合成減少或結構異常，受體與配體的親和力降低或受體活性降低。（2）受體後訊號轉導異常：pi3k基因突變可產生胰島素抵抗，使胰島素對pi3k的啟用作用減弱。
4．感染性休克發病過程中，在同一刺激源（內毒素）作用下使交感神經興奮，若作用於α受體，則通過gq啟用plc，籍pkc途徑啟用肌球蛋白輕鏈激酶（mlck），促進肌球蛋白磷酸化引起動脈收縮，表現為冷休克; 若交感神經興奮啟用β受體，則通過gs啟用ac，籍ac途徑活化pka，抑制mlck使動、靜脈短路開放，從而表現為暖休克。
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