1樓：匿名使用者
早期研究使用的成纖維細胞生長因子（fgfs）主要來自牛腦和腦垂體的提取液,是大約150 個氨基酸結構的酸性或鹼性成纖維細胞生長因子（afgf：fgf1或bfgf：fgf2）.
其後分離的 癌基因產物的細胞增殖因子與上述fgfs結構類似,也被分類在fgfs家族,並依次命名為fgf3 ~9〔1〕.目前已發現23種 fgfs.現主要就多能fgfs結構和相關功能機制 的研究進展進行綜述.
1 發現和鑑定新的fgfs結構 fgfs作為細胞間訊號分子在胚胎發生和分化過程中起重要作用.fgfs 是由約150~200氨基酸 組成的多肽,相互之間的氨基酸序列有20%~50%是相同的〔2,3〕.其中心區域有大約 120個氨基酸序列存在高度的同源性（30%~70%）.
利用該區域的同源性,以人、小鼠或大鼠 cdna 和基因組dna為模板、採用同源序列pcr法進行新 fgfs基因檢測.當然 ,還可以採用t7噬菌體cdna顯示法鑑定新fgfs.fgfs受體(fgfrs)是典型的膜結合酪氨 酸激酶型受體.
將fgfrs的胞外結構域在桿狀病毒群（baculovirus） 表達株表達,製成重組的細胞外結構域（可溶性 fgf受體）.進而利用可溶性 fgfrs與配體 結合的特性,通過t7噬菌體 cdna顯示法對互補cdna 文庫進行篩選.通過同源序列pcr法,已經發現了6種新的fgfs基因（ fgf10、 fgf16、fgf17、fgf18、 fgf20、fg f21）〔4〕.
雖然t7 噬菌體 cdna顯示法能獲得較多的陽性克隆,但不能確認 是新發 現的 fgfs.隨著人類基因組結構的解析及其dna 資料庫被公開,通過基因檢索進而又發現3 種新的fgfs基因（fgf19、fgf22、fgf23）〔5,6〕,並發現fgf-22 mrna 選擇性表達於**毛囊的內毛根鞘〔7〕.加上在探索視網膜特異性 表達基因的過程中所發現的4種新的fgfs基因（即fgf11、fgf12、fgf13和fgf14）〔1 〕,以及mcwhirt er等〔8〕在探索嵌合體同源結構域癌蛋白（chimeric homeodomain oncoprotein）e 2a-pbx1 下游目標過程中發現的fgf15,迄今共鑑定出23種人或鼠fgfs.
但是 人fgf15和小鼠fgf19尚未被證實. 人fgf19與小鼠fgf15顯示很高的同源性（約50%）,且這兩種基因都跟fgf3、 fgf4 基因的染色體鄰接〔3〕,由此推斷人fgf19是小鼠fgf15的相同體.由於人與小 鼠其他fgfs結構之間的同源性達90%以上,因而除非fgf15和 fgf19 在進化過程中意外地發 生大的變異,否則兩者將伴隨著進化過程而逐漸消失.
2 fgfs家族成員和基因定位在人類的fgfs中,能細分出fgf 7、 fgf10、fgf22和fgf9、fgf16、fgf20等許多亞科(subfamily).fgfs 亞科與各染色體定位之 間無明顯的相關性,人類fgfs基因多數散在分佈於全基因組中.但也有一些fgfs基因在基因 組 上形成群落,如fgf3、fgf4和fgf19位於染色體11q13,fgf6、fgf23位於染色體13p13,而fg f17、fgf20則位於染色體 8p21-p22 相互鄰接位置上.
由此推斷fgfs基因家 族是在進化、複製和易位等複雜過程中形成的〔1〕.人類fgfs基因的翻譯區域多數 由3個基因構成相似的外顯子(exon)構成.但在fgf11~14的翻譯區域是由5個外顯子構成的 〔3〕,fgfs 基因翻譯區域的大小約5~100 kb.
此外,部分fgfs 可通過機 制不清的選擇性剪接（alternative splicing）形成fgfs亞型. fgfs可以分為幾個亞組,fgf10和 fgf7同屬於角朊細胞生長因子(kgf)組.除了fgf15外,以22種人類fgfs氨基酸序列的中心區 域為 基礎製成以上進化系統樹(fgf15使用小鼠的氨基酸序列).
樹中橫線顯示氨基酸序列偏離程 度,箭頭所指為人類fgfs在染色體上的位置〔3,6〕(注：人類 fgf15基因和fgf16 基因位置未 確定).多數fgfs（fgf3~8、10、15、17~19、21~23）的n末端具有典型的訊號序列分泌蛋白.
然而f gf19、fgf16和fgf20雖然沒有明確的訊號序列卻能高效地分泌到細胞外〔3〕.fgf1 和fgf2也缺乏訊號序列和正常的分泌途徑,卻能出現在胞外基質,推測兩者可能來自受傷的 細胞,或者通過與內質網-高爾基體通路不同的細胞脫顆粒機制進行釋放.此外 ,fgf11~14沒有訊號序列,認為這些fgfs被儲留在胞內〔1〕.
fgfs不僅存在於脊椎動物體內,也存在於無脊椎動物體內.通過基因組的解讀,在果蠅和c. e legans分別找到1種fgf(branchless)〔1〕和2種fgfs (egl-17和let-756)〔9〕,斑馬魚（zebrafish）有4種fgfs （fgf3、8、17、18）,爪蟾 （xenopus）則有6種fgfs〔（fgf（i）、(ii)和fgf3、8、9、20〕,雞有7種fgfs （ fgf2、4、8、12、14、18、19）,然而在e.
coli和s.cerevisiae等單細胞生物中未檢到 fgfs,顯示fgfs家族成員在向脊椎動物進化的過程中呈現增加的趨勢〔3〕.圖1是fgfs家族進化樹及其基因定位〔1,3,6〕.
fgfs可以分為幾個亞組,fgf10 和f gf7同屬於角朊細胞生長因子(kgf)組.除fgf15外,以22種人 fgfs 氨基酸序列的中心區域 為 基礎製成該進化系統樹 （fgf15 使用小鼠的氨基酸序列）.橫線顯示氨基酸序列偏離程度 .
箭頭所指為人fgfs在染色體上的位置 3,6〕 (注：人fgf15基因和fgf16基因位置 未確定). 3 fgfs基因敲除(ko)與功能解析目前已經報告11種 fgfs ko小鼠,其表型多種多樣（表1）.
fgf1和 fgf2因廣泛表達於胚胎 和成體組織器官,並因參與組織器官修復而倍受關注〔10〕,但在其基因敲除小鼠身上不是完全正常就是僅有輕微異常.此前曾推測,fgf1和 fgf2 ko小鼠幾乎不發生異常 的原因可能與兩者結構和生物活性類似、可相互彌補對方的功能缺失有關,然而在fgf1/ fg f2雙ko小鼠依舊顯示輕微的異常〔11〕.因此,需繼續加強fgf1 和fgf2 的生理功能 的研究.
此外,fgf4,fgf8 ,fgf9和 fgf10 ko小鼠會導致胚胎死亡或出生即刻死亡.通過這些 fgfs ko 小鼠的表型的解析,將逐漸明確fgfs作為形態發生因子的重要性〔3〕.在所有fgfs中,fgf10是廣泛作用於上皮細胞（無論在外胚層上皮還是在內皮層上皮）重要的間質調控因子,在胚胎多種組織或器官發生中起著不可或缺的作用（表2）.
fgf10 k o 小鼠不僅不能形成四肢、肺、甲狀腺、胸腺、垂體前葉和下頜下腺,還導致牙齒,腎臟,胰 腺等器官的發育不全〔1〕.已知fgfr2b的配體有fgf1、fgf7、fgf10,但fgf1 和fgf 7 ko小鼠表型正常或只有輕微異常（表1 ）,而fgfr2b ko小鼠〔12〕表型與fgf10 ko 小鼠表型又非常相似（表2）,從而推斷fgf10 是fgfr2b的主要配體,充當上皮-間質相互作用的重要訊號,是多種器官發育必需的形態發生因子. 4 fgfs作用機制及其影響因素 4.
1 fgfs的訊號通路：fgfs與存在於細胞表面的fgfrs結合,將訊號傳遞到胞內.fgfrs有4種基因型(fgfr1~4) , 同是一種跨膜蛋白質,主要由3個部分組成：
即胞外段、跨膜區和胞內段.胞外段為配 體結合區 ,包括2個或3個免疫球蛋白樣功能區.根據fgfrs選擇性拼接的差異,目前已知存在7種 受體 蛋白的亞型結構〔15〕.
如fgfr1有fgfr1b,1c,2b,2c,3b,3c,4 7種〔2〕, 各自均有不同的配體特異性.同樣fgfr2也可產生fgfr2-ⅲb和fgfr2-ⅲc兩種受體亞型.fgfr2-ⅲb主要在上皮細胞中表達,fgfr2-ⅲ c主要在間質細胞中表達.
間質細胞表達的fgf7和fgf10能特異性地啟用fgfr2- ⅲb,而fgf2、fgf4、fgf6、fgf8和fgf9則特異性啟用fgfr2-ⅲc,這種結合的 特異性與細胞膜環境和硫酸乙醯肝素有關〔16〕.其中,fgf10與fgfr2ⅲb有較高的 親和力,是特異性配體.當fgfr2胞外段發生點突變(s252w)時,促使fgf7和fgf10啟用fgf r2-ⅲc和fgf2、fgf6、fgf9啟用fgfr2-ⅲb,導致表達這些配體的 細胞自分泌訊號啟用.
與多數生長因子受體一樣,fgfrs都是酪氨酸激酶型受體,在與配體結合後發生二聚體化,從而啟用酪氨酸激酶,在啟用shc/frs-raf/mapkkk-mapkk-mapk通路的基礎上,通過大量釋放磷脂酶c (plc )、蛋白激酶c(pkc)、磷脂醯肌醇3 -激酶系統(ip3 k)和ca2+,向細胞內傳遞訊號〔2,17〕.目 前,對細胞內 fgf-fgfr系統下游其他訊號的傳遞作用仍所知甚少,有待研究揭示. 4.
2 胞外基質對fgfs的調節作用：fgfs與肝素和硫酸肝素等酸性多糖結合〔13〕.這些酸性多糖不僅能提高fgfs的熱穩 定性和對蛋白酶解（proteolysis）的抵抗性,也能起到濃集和釋放fgfs等作用.
最近研究顯示,fgfs與酸性多糖結合可提高與fgfrs的親和力和穩定性.而且,通過結構研究,已經 明確了 fgfs 與fgfrs 和酸性多糖的結合部位〔18〕.目前已知23種fgfs均分別作用 於硫酸乙醯肝素(hspg)鏈的不同特異性部位,並通過選擇性形成fgfrs-fgfs-hs(硫酸乙醯肝素)複合體以調控生長因子濃度及其訊號傳遞,由此證實酸性多糖 是fgfs 訊號的必需因子.
4.3 fgfs拮抗劑的調節：屬於wnt、bmp和hedgehog家族等分泌性訊號分子存在分泌性拮抗劑,通過訊號和拮抗劑的雙 調節（dual regulation）作用精細而巧妙地控制各自的訊號系統〔19〕.
最早被確 認的fgfs拮抗劑是來自果蠅的sprouty(spry).起初曾認為spry是一種分泌性訊號,其後的 研究證實spry是一種與細胞膜內側結合的胞內蛋白質,spry 通過阻礙ras訊號傳遞來阻斷fg fs 訊號〔20〕.隨後,spry也在脊椎動物得到確認.
研究顯示,spry表達受fgfs 訊號的誘導,如肢芽形成區域spry過表達將阻礙肢芽形成〔21〕. 5 結語龐大的fgfs家族成員是對多種細胞顯示多樣生理和(或)藥理作用的多能訊號分子〔2〕 .隨著fgfs基因組工程的完成和蛋白組工程（結構、功能和作用機制）的研究深入,作為細胞增殖因子、血管形成因子、神經營養因子、形態發生因子、組織修復-再生因 子的fgfs,有望在發育學、生理學和臨床藥理學方面作出貢獻.
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